开卷有益

悦读会

直接经验和间接经验是人获得知识的两种途径

直接经验是亲身经历，

它在实践中让理解更加深刻

而一个人的生命和能力是有限的，

不可能事事亲为

且知识本身具有历史继承性

作为人类认知成果的间接作用不容忽视

读书则是一种获得间接经验的重要方式

勤于思而敏于行，读书一直是国富人倡导的学习方式。

于是，我们开辟了此专栏，与大家一起分享国富人的书评与智慧。

愿你我都日日与书籍为友，

让这一天也不断流的潺潺小溪充实思想的河流

No.4

November

2018

分享书籍：《上帝的手术刀》

                    王立铭 著  

内容简介：这本书从孟德尔神父的“豌豆试验”入手，用跌宕起伏、起承转合的文学讲述手法，在全书中埋下层层伏笔，抖出了一个又一个的重磅包袱，宛如一位智者在科学之树下摇着扇子对基因编辑的历史脉络娓娓道来。其内容之深入浅出、讲述手法之驾轻就熟，令人手不释卷。

作者简介：王立铭，浙江大学生命科学研究院教授、博士生导师，专注于研究机体能量和营养物质代谢的神经生物学原理及相关疾病的发病机制。本科毕业于北京大学，在美国加州理工学院获得博士学位。回国工作以来，已获得国家青年千人计划、浙江省千人计划、自然科学基金委优秀青年基金支持，在业界知名期刊如PNAS, eLIFE, Nature Neuroscience上发表论文。他热心科学传播，自称“科学启蒙主义者”，著有大众科普畅销书《吃货的生物学修养》。

书评作者 | 非洲海参

遗传的概念在人类历史记载开始就已经有了粗略的概念，先民们会有意识地收集优良性状的种子品种，小心地储存，并在下一季播种。在几千年的农业历史中，农民们已经掌握通过定向挑选来逐步改良粮食/动物的性状来满足人类对于食物的需求，比如不易脱落的麦穗/温顺多肉的母猪等，但是对于背后的机理没有清晰的理解，而是更多诉求于神祇的恩赐。

最早开始从理性高度思考遗传现象本质的是同样生活在地中海边的古希腊人。在古希腊的希波克拉底看来，遗传现象必然会有显示的物质基础，他们将这种物质取名为“泛生子”，认为是一些微小颗粒，其忠实地记录了先辈的各种性状，在交配后进入后代的体内。但是泛生子概念更多是一种墨水的概念，是两种墨水进行了融合，比如高个+矮个等于中等个头，更多是一个平均化的概念。在19世纪中期，在达尔文创立进化论之前，泛生子一直是遗传理论的基础。

进入到19世纪，新科学蓬勃发展，牛顿的自然哲学的数学原理彻底奠定了现代科学的基础，机械决定论的乐观情绪蔓延到各个领域，人们不满足于旧式教会对于世界的解释，寻求更加理性的对于世界的理解。达尔文的进化论是第一次彻底从理论角度解释了物种的演化的过程，以单一生物体作为源头，不需求上帝的干预，只需求微小的突变，在足够长期的时间内就可以演变成大千世界，中间的选择机制就是环境压力带来的死亡选择，而不再是上帝的旨意。虽然进化论解决理论逻辑，但是对于背后的遗传物质的本质并没有涉及，达尔文还是沿用了泛生子的遗传概念。

在达尔文同时代的欧洲大陆一座修道院，一位修道士通过豌豆的种植第一次使得人类看到了遗传的真正秘密。这位高中教科书反复提及的孟德尔神父并没有从宏大理论角度来解释遗传，而是单纯从豌豆杂交现象出发去发现遗传的规模。他将豌豆分为光滑和褶皱/黄色和绿色。第一轮杂交实验后，后代品种变现出高度的一致性，即黄色和绿色杂交表现出全部黄色/高茎短茎全部表现为高茎。在一次杂交后只表现出一种性状，另外一种性状消失了，现代将之称为显性和隐性基因。孟德尔随后做了第二代的杂交实验，他收集了8000颗新一代种子，在这8000颗种子中有6000颗是黄色，2000颗是绿色，比例是3：1，该比例在随后所有的杂交中都保持稳定。第二次杂交的结果已经证明了上一代豌豆的遗传信息并没有被稀释和丢失，而是以某种“颗粒”的形态存在，孟德尔把这些“颗粒”称为“遗传因子”，二十世纪初这些遗传因子被重新命名为“基因”。虽然孟德尔的实验具有划时代意义，但是他的论文直到70年后的20世纪30年代才引起主流生物学界的重视，科学家们逐步接受了这种单一颗粒状的遗传因子才是遗传物质的载体。

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自从孟德尔豌豆实验后的80年，直到20世纪40年代，科学家西奥多•埃弗里才从细菌中沉淀出一种纤维状的透明物质，并且认定这种纤维分子就是已知的化学分子DNA。随后在1952年两位科学家赫尔希和蔡斯利用同位素标记技术，分别标记了细菌的蛋白质和DNA部分，在后代体内发现DNA的放射信号更强，而蛋白质则极少，彻底证明了DNA就是生物的遗传物质的载体。一年以后，DNA的双螺旋模型结构就横空出世，发现该模型的四位科学家获得了诺贝尔奖。但是DNA只有AGCT四个简单的碱基，如何通过四个如此简单的碱基能够表达出大千世界还是困扰科学家们。在随后的几年，科学家就证实了三个碱基能够决定一个氨基酸，这就使得虽然只有4个碱基，但是排列组合可以达到64种，足够覆盖所有的20种氨基酸，而20种氨基酸的组合可以达到20的20次方，足够覆盖世界的多样性。自此，人类彻底了解了遗传物质的本质和机理。简单来说，1. DNA是遗传物质的载体。2. 遗传信息的最小单位基因是以碱基的形式存在于细长的DNA分子上。 3. 基因通过3个碱基对应一个氨基酸的形式,决定了氨基酸的装配序列和蛋白质的生产。 4. 20种蛋白质催化了各种化学反应,让生物呈现丰富的多样性。

随着DNA分子结构的发现，生物技术的理论基础已经夯实，同时科学家们也开始意识到其对于医药领域的重大意义。

首先是70年代基因重组技术的实现，该技术的突破导致了后续大量重组药物的上市，包括了重组胰岛素的发明，彻底改变了医药行业和催生了基因泰克这样的生物制药公司的产生。重组技术的基础性原理是基于病毒的特性，病毒在进入生物体后会进入宿主细胞中，然后利用细胞作为工厂来复制自身的基因，并最终导致细胞的死亡。但是有一种SV40的病毒可以将其DNA插入宿主细胞，然后进入间歇期。利用该特性，科学家们使用SV40作为载体，把需要的基因片段装配到病毒体内，然后病毒就能够将修饰的基因组输入到细胞中，就产生了重组基因体。在理论技术突破后，很快科学家实现了将修饰后的基因通过病毒插入到大肠杆菌中。在70年代后期，随着基因重组技术的日渐成熟，学界很快意识到其巨大的医用价值。简单理解，就是使用重组技术将需要表达的基因放入病毒内，通过病毒作为载体插入细菌细胞内，从而使得细菌含有了科学家需要的基因组，而后细菌体内的基因就会持续生产科学家们需要表达的蛋白质，相当于将细菌变成了一座药物生产“工厂”。随后在1978年，基因泰克公司合成出了世界历史上第一个重组胰岛素分子。很快，重组生长激素和重组凝血因素在后续几年获得FDA批准上市。美国80-90年代生物药的大爆发主要就是源于重组技术发明的驱动。 

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虽然重组技术带来药物制备的革命性变化，但是科学家们还是梦想能够一劳永逸地从基因层面进行修饰，彻底治愈很多基因性疾病，而不是通过服用药物来进行控制。进入到20世纪，科学家们偶然在不同微生物中发现了名为CRISPR的重复DNA结构，随着研究的深入，证实CRISPR这段DNA结构是细菌免疫防御机制。原理上，简单想象CRISPR就是一段存了病毒基因的照片，CRISPR序列同时也能转录成RNA分子，这些分子会和细胞内的一种CAS蛋白结合，简单理解这些蛋白就是细胞的免疫系统，像哨兵一样终日在细胞内巡逻，同时手里拿着一段CRISPR提供的病毒基因序列的照片，一旦发现和照片匹配的基因就会启动CAS蛋白的切割功能，将这段DNA切成一个个片段。所以简单来说，细菌的全套免疫系统就是一个自带切割功能的蛋白质和一个带识别功能的RNA，而识别的照片就储存在CRISPR的序列中，同时CRISPR还具有可编程的特性。利用这套细菌的免疫系统原理，科学家只需要编辑CRISPR的序列，然后与CAS蛋白结合，就可以精准地切割想要的任意基因片段。理论上利用CRISPR技术，人类已经具备编辑一切基因的理论技术，可以改变生物的性状，包括人类自己，生成新的生物体，表达任何想要表达的蛋白质。而在医疗领域，可以实现真正意义上的基因治疗，即直接修改人体的治病基因，很多的遗传性疾病在未来可能能够得到真正的根治。所以CRISPR技术被认为是过去100年仅次于DNA双螺旋生物学发现，通过它人类彻底来到了基因编程的时代。

随着CRISPR的发现，遗传信息的精确编辑具备初步的起步基础。2015年中国科学家就通过CRISPR技术首次修改了人体胚胎，修改了地中海贫血症的相关基因。未来随着技术改进，理论上只要是基因导致的疾病都可以通过该技术得到治疗。总之，像书名一样，掌握了上帝的手术刀，人类现在可以任意改变/修饰各种基因，得到想要的表达。借助技术，人类已经来到了造物者的阶段，人类就是自己的上帝。

生命有限，让读书使你我辽阔。